GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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AI companies are racing to create artificial general intelligence, or “AGI.” If they succeed, the result will be human-level AI systems that can independently pursue high-level goals by formulating and executing long-term plans in the real world. Leading AI researchers agree that some of these systems will likely be “misaligned”–pursuing goals that humans do not desire. This goal mismatch will put misaligned AIs and humans into strategic competition with one another. As with present-day strategic competition between nations with incompatible goals, (...) the result could be violent and catastrophic conflict. Existing legal institutions are unprepared for the AGI world. New foundations for AGI governance are needed, and the time to begin laying them is now, before the critical moment arrives. -/- This Article begins to lay those new legal foundations. It is the first to think systematically about the dynamics of strategic competition between humans and misaligned AGI. The Article begins by showing, using formal game-theoretic models, that, by default, humans and AIs will be trapped in a prisoner’s dilemma. Both parties’ dominant strategy will be to permanently disempower or destroy the other, even though the costs of such conflict would be high. -/- The Article then argues that a surprising legal intervention could transform the game theoretic equilibrium and avoid conflict: AI rights. Not just any AI rights would promote human safety. Granting AIs the right not to be needlessly harmed–as humans have granted to certain non-human animals–would, for example, have little effect. Instead, to promote human safety, AIs should be given those basic private law rights–to make contracts, hold property, and bring tort claims–that law already extends to non-human corporations. Granting AIs these economic rights would enable long-run, small-scale, mutually-beneficial transactions between humans and AIs. This would, we show, facilitate a peaceful strategic equilibrium between humans and AIs for the same reasons economic interdependence tends to promote peace in international relations. Namely, the gains from trade far exceed those from war. Throughout, we argue that human safety, rather than AI welfare, provides the right framework for developing AI rights. This Article explores both the promise and the limits of AI rights as a legal tool for promoting human safety in an AGI world. (shrink)

The Great Divide in metaphysical debates about laws of nature is between Humeans, who think that laws merely describe the distribution of matter, and non-Humeans, who think that laws govern it. The metaphysics can place demands on the proper formulations of physical theories. It is sometimes assumed that the governing view requires a fundamental / intrinsic direction of time: to govern, laws must be dynamical, producing later states of the world from earlier ones, in accord with the fundamental direction of (...) time in the universe. In this paper, we propose a minimal primitivism about laws of nature (MinP) according to which there is no such requirement. On our view, laws govern by constraining the physical possibilities. Our view captures the essence of the governing view without taking on extraneous commitments about the direction of time or dynamic production. Moreover, as a version of primitivism, our view requires no reduction / analysis of laws in terms of universals, powers, or dispositions. Our view accommodates several potential candidates for fundamental laws, including the principle of least action, the Past Hypothesis, the Einstein equation of general relativity, and even controversial examples found in the Wheeler-Feynman theory of electrodynamics and retrocausal theories of quantum mechanics. By understanding governing as constraining, non-Humeans who accept MinP have the same freedom to contemplate a wide variety of candidate fundamental laws as Humeans do. (shrink)

Philosophy and Phenomenological Research, EarlyView.

Formal models of appearance and reality have proved fruitful for investigating structural properties of perceptual knowledge. This paper applies the same approach to epistemic justification. Our central goal is to give a simple account of The Preface, in which justified belief fails to agglomerate. Following recent work by a number of authors, we understand knowledge in terms of normality. An agent knows p iff p is true throughout all relevant normal worlds. To model The Preface, we appeal to the normality (...) of error. Sometimes, it is more normal for reality and appearance to diverge than to match. We show that this simple idea has dramatic consequences for the theory of knowledge and justification. Among other things, we argue that a proper treatment of The Preface requires a departure from the internalist idea that epistemic justification supervenes on the appearances and the widespread idea that one knows most when free from error. (shrink)

What is it to believe something might be the case? We develop a puzzle that creates difficulties for standard answers to this question. We go on to propose our own solution, which integrates a Bayesian approach to belief with a dynamic semantics for epistemic modals. After showing how our account solves the puzzle, we explore a surprising consequence: virtually all of our beliefs about what might be the case provide counterexamples to the view that rational belief is closed under logical (...) implication. (shrink)

The climate change mitigation effort is being translated into several actions and discourses that make collateral benefits and their rationale increasingly relevant for sustainability, in such a way that they are now a constant part of the political agenda. Taking a broader and consensual perspective, co-benefits are considered here to be emerging advantages of implementing measures to lower greenhouse gases. Starting with the analysis of policy documents referring to two European urban transportation strategies, the emergent co-benefits are problematized and discussed (...) to better understand their moral aspect. Further ethical reflection is conducted after an analysis of some unintended consequences of the co-benefits rationale arising from the examples. The discussion focuses primarily on the challenges of an integrative moral justification for co-benefits and also for their role in the climate change mitigation effort. We also discuss the limitations of the current normative models that frame a co-benefits rationale, both from a moral viewpoint and in relation to the overall climate change mitigation strategy. In this article, we propose the concepts of well-being and freedom, as portrayed by the Capability Approach, as possible guiding notions for the moral and social evaluation of goodness of these emergent benefits as well as their rationale. Additionally, some preliminary conclusions are drawn regarding the potential of the presented concepts to support climate change mitigation action. Finally, we outline a scenario where the Capability Approach is the moral guideline for a co-benefits rationale and illustrates its potential in terms of enhancing climate change mitigation strategy. (shrink)

Recent advances in natural language processing have given rise to a new kind of AI architecture: the language agent. By repeatedly calling an LLM to perform a variety of cognitive tasks, language agents are able to function autonomously to pursue goals specified in natural language and stored in a human-readable format. Because of their architecture, language agents exhibit behavior that is predictable according to the laws of folk psychology: they function as though they have desires and beliefs, and then make (...) and update plans to pursue their desires given their beliefs. We argue that the rise of language agents significantly reduces the probability of an existential catastrophe due to loss of control over an AGI. This is because the probability of such an existential catastrophe is proportional to the difficulty of aligning AGI systems, and language agents significantly reduce that difficulty. In particular, language agents help to resolve three important issues related to aligning AIs: reward misspecification, goal misgeneralization, and uninterpretability. (shrink)

In written and spoken communications, metaphors are often used as an aid to help convey abstract or less tangible concepts. However, the benefits of using visual metaphors in visualization have so far been inconclusive. In this work, we report an empirical study to evaluate hypotheses that visual metaphors may aid memorization, visual search and concept comprehension. One major departure from previous metaphor-related experiments in the literature is that we make use of a dual-task methodology in our experiment. This design offers (...) an abstraction of typical situations where viewers do not have their full attention focused on visualization (e.g., in meetings and classes). The use of the secondary task introduces “divided attention”, and makes the effects of visual metaphors more observable. In addition, it also serves as additional masking in memory-based trials. The results of this study show that visual metaphors can help participants better remember the information depicted in visualization. On the other hand, visual metaphors can have a negative impact on the speed of visual search. The results also show a complex pattern as to the benefits of visual metaphors in helping participants grasp key concepts from visualization. (shrink)

This paper develops an information-sensitive theory of the semantics and probability of conditionals and statements involving epistemic modals. The theory validates a number of principles linking probability and modality, including the principle that the probability of a conditional If A, then C equals the probability of C, updated with A. The theory avoids so-called triviality results, which are standardly taken to show that principles of this sort cannot be validated. To achieve this, we deny that rational agents update their credences (...) via conditionalization. We offer a new rule of update, Hyperconditionalization, which agrees with Conditionalization whenever nonmodal statements are at stake but differs for modal and conditional sentences. (shrink)

This paper explores the principle that knowledge is fragile, in that whenever S knows that S doesn’t know that S knows that p, S thereby fails to know p. Fragility is motivated by the infelicity of dubious assertions, utterances which assert p while acknowledging higher-order ignorance whether p. Fragility is interestingly weaker than KK, the principle that if S knows p, then S knows that S knows p. Existing theories of knowledge which deny KK by accepting a Margin for Error (...) principle can be conservatively extended with Fragility. (shrink)

Under what conditions would an artificially intelligent system have wellbeing? Despite its clear bearing on the ethics of human interactions with artificial systems, this question has received little direct attention. Because all major theories of wellbeing hold that an individual’s welfare level is partially determined by their mental life, we begin by considering whether artificial systems have mental states. We show that a wide range of theories of mental states, when combined with leading theories of wellbeing, predict that certain existing (...) artificial systems have wellbeing. Along the way, we argue that there are good reasons to believe that artificial systems can have wellbeing even if they are not phenomenally conscious. While we do not claim to demonstrate conclusively that AI systems have wellbeing, we argue that there is a significant probability that some AI systems have or will soon have wellbeing, and that this should lead us to reassess our relationship with the intelligent systems we create. (shrink)

In recent years, a number of theorists have claimed that beliefs about probability are transparent. To believe probably p is simply to have a high credence that p. In this paper, I prove a variety of triviality results for theses like the above. I show that such claims are inconsistent with the thesis that probabilistic modal sentences have propositions or sets of worlds as their meaning. Then I consider the extent to which a dynamic semantics for probabilistic modals can capture (...) theses connecting belief, certainty, credence, and probability. I show that although a dynamic semantics for probabilistic modals does allow one to validate such theses, it can only do so at a cost. I prove that such theses can only be valid if probabilistic modals do not satisfy the axioms of the probability calculus. (shrink)

According to a traditional interpretation of Kierkegaard, he endorses a strong form of direct doxastic voluntarism on which we can, by brute force of will, make a “leap of faith” to believe propositions that we ourselves take to be improbable and absurd. Yet most leading Kierkegaard scholars now wholly reject this reading, instead interpreting Kierkegaard as holding that the will can affect what we believe only indirectly. This paper argues that Kierkegaard does in fact endorse a restricted, sophisticated, and plausible (...) version of direct doxastic voluntarism. On Kierkegaard’s view, when we take ourselves to be in an epistemically permissive situation, we have the ability to form outright beliefs (but not credences) at will in virtue of our ability to voluntarily 1) open or close inquiry and 2) determine our attitude towards epistemic risk. (shrink)

On the dominant contemporary accounts of how practical considerations affect what we ought to believe, practical considerations either encroach on epistemic rationality by affecting whether a belief is epistemically justified, or constitute distinctively practical reasons for belief which can only affect what we ought to believe by conflicting with epistemic rationality. This paper argues that Søren Kierkegaard offers a promising alternative view on which practical considerations can affect what we ought to believe without either encroaching on or (necessarily) conflicting with (...) epistemic rationality by determining which among the epistemically permitted outright doxastic attitudes one should all‐things‐considered adopt. (shrink)

Schlenker (Semant Pragmat 2(3):1–78, 2009; Philos Stud 151(1):115–142, 2010a; Mind 119(474):377–391, 2010b) provides an algorithm for deriving the presupposition projection properties of an expression from that expression’s classical semantics. In this paper, we consider the predictions of Schlenker’s algorithm as applied to attitude verbs. More specifically, we compare Schlenker’s theory with a prominent view which maintains that attitudes exhibit belief projection, so that presupposition triggers in their scope imply that the attitude holder believes the presupposition (Karttunen in Theor Linguist 34(1):181, (...) 1974; Heim in J Semant 9(3):183–221, 1992; Sudo in The art and craft of semantics: a festschrift for Irene Heim, MIT Press, 2014). We show that Schlenker’s theory does not predict belief projection, and discuss several consequences of this result. (shrink)

There is a large literature exploring how accuracy constrains rational degrees of belief. This paper turns to the unexplored question of how accuracy constrains knowledge. We begin by introducing a simple hypothesis: increases in the accuracy of an agent’s evidence never lead to decreases in what the agent knows. We explore various precise formulations of this principle, consider arguments in its favour, and explain how it interacts with different conceptions of evidence and accuracy. As we show, the principle has some (...) noteworthy consequences for the wider theory of knowledge. First, it implies that an agent cannot be justified in believing a set of mutually inconsistent claims. Second, it implies the existence of a kind of epistemic blindspot: it is not possible to know that one’s evidence is misleading. (shrink)

We often claim to know what might be—or probably is—the case. Modal knowledge along these lines creates a puzzle for information-sensitive semantics for epistemic modals. This paper develops a solution. We start with the idea that knowledge requires safe belief: a belief amounts to knowledge only if it could not easily have been held falsely. We then develop an interpretation of the modal operator in safety that allows it to non-trivially embed information-sensitive contents. The resulting theory avoids various paradoxes that (...) arise from other accounts of modal knowledge. It also delivers plausible predictions about modal Gettier cases. (shrink)

Recent research has identified a tension between the Safety principle that knowledge is belief without risk of error, and the Closure principle that knowledge is preserved by competent deduction. Timothy Williamson reconciles Safety and Closure by proposing that when an agent deduces a conclusion from some premises, the agent’s method for believing the conclusion includes their method for believing each premise. We argue that this theory is untenable because it implies problematically easy epistemic access to one’s methods. Several possible solutions (...) are explored and rejected. (shrink)

It is generally assumed that existing artificial systems are not phenomenally conscious, and that the construction of phenomenally conscious artificial systems would require significant technological progress if it is possible at all. We challenge this assumption by arguing that if Global Workspace Theory (GWT) — a leading scientific theory of phenomenal consciousness — is correct, then instances of one widely implemented AI architecture, the artificial language agent, might easily be made phenomenally conscious if they are not already. Along the way, (...) we articulate an explicit methodology for thinking about how to apply scientific theories of consciousness to artificial systems and employ this methodology to arrive at a set of necessary and sufficient conditions for phenomenal consciousness according to GWT. (shrink)

This paper develops a question-sensitive theory of intention. We show that this theory explains some puzzling closure properties of intention. In particular, it can be used to explain why one is rationally required to intend the means to one’s ends, even though one is not rationally required to intend all the foreseen consequences of one’s intended actions. It also explains why rational intention is not always closed under logical implication, and why one can only intend outcomes that one believes to (...) be under one’s control. (shrink)

In written and spoken communications, figures of speech (e.g., metaphors and synecdoche) are often used as an aid to help convey abstract or less tangible concepts. However, the benefits of using rhetorical illustrations or embellishments in visualization have so far been inconclusive. In this work, we report an empirical study to evaluate hypotheses that visual embellishments may aid memorization, visual search and concept comprehension. One major departure from related experiments in the literature is that we make use of a dual-task (...) methodology in our experiment. This design offers an abstraction of typical situations where viewers do not have their full attention focused on visualization (e.g., in meetings and lectures). The secondary task introduces “divided attention”, and makes the effects of visual embellishments more observable. In addition, it also serves as additional masking in memory-based trials. The results of this study show that visual embellishments can help participants better remember the information depicted in visualization. On the other hand, visual embellishments can have a negative impact on the speed of visual search. The results show a complex pattern as to the benefits of visual embellishments in helping participants grasp key concepts from visualization. (shrink)

This paper examines the question of whether Large Language Models (LLMs) like ChatGPT possess minds, focusing specifically on whether they have a genuine folk psychology encompassing beliefs, desires, and intentions. We approach this question by investigating two key aspects: internal representations and dispositions to act. First, we survey various philosophical theories of representation, including informational, causal, structural, and teleosemantic accounts, arguing that LLMs satisfy key conditions proposed by each. We draw on recent interpretability research in machine learning to support these (...) claims. Second, we explore whether LLMs exhibit robust dispositions to perform actions, a necessary component of folk psychology. We consider two prominent philosophical traditions, interpretationism and representationalism, to assess LLM action dispositions. While we find evidence suggesting LLMs may satisfy some criteria for having a mind, particularly in game-theoretic environments, we conclude that the data remains inconclusive. Additionally, we reply to several skeptical challenges to LLM folk psychology, including issues of sensory grounding, the "stochastic parrots" argument, and concerns about memorization. Our paper has three main upshots. First, LLMs do have robust internal representations. Second, there is an open question to answer about whether LLMs have robust action dispositions. Third, existing skeptical challenges to LLM representation do not survive philosophical scrutiny. (shrink)

This paper models knowledge in cases where an agent has multiple experiences over time. Using this model, we introduce a series of observations that undermine the pretheoretic idea that the evidential significance of experience depends on the extent to which that experience matches the world. On the basis of these observations, we model knowledge in terms of what is likely given the agent’s experience. An agent knows p when p is implied by her epistemic possibilities. A world is epistemically possible (...) when its probability given the agent’s experiences is not significantly lower than the probability of the actual world given that experience. (shrink)

That all pleasure is good and all pain bad in itself is an eternally true ethical principle. The common claim that some pleasure is not good, or some pain not bad, is mistaken. Strict particularism (ethical decisions must be made case by case; there are no sound universal normative principles) and relativism (all good and bad are relative to society) are among the ethical theories we may refute through an appeal to pleasure and pain. Daniel Dennett, Philippa Foot, R M (...) Hare, Gilbert Harman, Immanuel Kant, J. L. Mackie, and Jean-Paul Sartre are among the many philosophers addressed. (shrink)

LLMs have dramatically improved in capabilities in recent years. This raises the question of whether LLMs could become genuine agents with beliefs and desires. This paper demonstrates an in principle limit to LLM agency, based on their architecture. LLMs are next word predictors: given a string of text, they calculate the probability that various words can come next. LLMs produce outputs that reflect these probabilities. I show that next word predictors are exploitable. If LLMs are prompted to make probabilistic predictions (...) about the world, these predictions are guaranteed to be incoherent, and so Dutch bookable. If LLMs are prompted to make choices over actions, their preferences are guaranteed to be intransitive, and so money pumpable. In short, the problem is that selecting an action based on its potential value is structurally different then selecting the description of an action that is most likely given a prompt: probability cannot be forced into the shape of expected value. The in principle exploitability of LLMs raises doubts about how agential they can become. This exploitability also offers an opportunity for humanity to safely control such AI systems. (shrink)

Many defend the thesis that when someone knows p, they couldn’t easily have been wrong about p. But the notion of easy possibility in play is relatively undertheorized. One structural idea in the literature, the principle of Counterfactual Closure (CC), connects easy possibility with counterfactuals: if it easily could have happened that p, and if p were the case, then q would be the case, it follows that it easily could have happened that q. We first argue that while CC (...) is false, there is a true restriction of it to cases involving counterfactual dependence on a coin flip. The failure of CC falsifies a model where the easy possibilities are counterfactually similar to actuality. Next, we show that extant normality models, where the easy possibilities are the sufficiently normal ones, are incompatible with the restricted CC thesis involving coin flips. Next, we develop a new kind of normality theory that can accommodate the restricted version of CC. This new theory introduces a principle of Counterfactual Contamination, which says roughly that any world is fairly abnormal if at that world very abnormal events counterfactually depend on a coin flip. Finally, we explain why coin flips and other related events have a special status. A central take home lesson is that the correct principle in the vicinity of Safety is importantly normality-theoretic rather than (as it is usually conceived) similarity-theoretic. (shrink)

This paper develops a semantic solution to the puzzle of Free Choice permission. The paper begins with a battery of impossibility results showing that Free Choice is in tension with a variety of classical principles, including Disjunction Introduction and the Law of Excluded Middle. Most interestingly, Free Choice appears incompatible with a principle concerning the behavior of Free Choice under negation, Double Prohibition, which says that Mary can’t have soup or salad implies Mary can’t have soup and Mary can’t have (...) salad. Alonso-Ovalle 2006 and others have appealed to Double Prohibition to motivate pragmatic accounts of Free Choice. Aher 2012, Aloni 2018, and others have developed semantic accounts of Free Choice that also explain Double Prohibition. -/- This paper offers a new semantic analysis of Free Choice designed to handle the full range of impossibility results involved in Free Choice. The paper develops the hypothesis that Free Choice is a homogeneity effect. The claim possibly A or B is defined only when A and B are homogenous with respect to their modal status, either both possible or both impossible. Paired with a notion of entailment that is sensitive to definedness conditions, this theory validates Free Choice while retaining a wide variety of classical principles except for the transitivity of entailment. The homogeneity hypothesis is implemented in two different ways, homogeneous alternative semantics and homogeneous dynamic semantics, with interestingly different consequences. (shrink)

Triviality results threaten plausible principles governing our credence in epistemic modal claims. This paper develops a new account of modal credence which avoids triviality. On the resulting theory, probabilities are assigned not to sets of worlds, but rather to sets of information state-world pairs. The theory avoids triviality by giving up the principle that rational credence is closed under conditionalization. A rational agent can become irrational by conditionalizing on new evidence. In place of conditionalization, the paper develops a new account (...) of updating: conditionalization with normalization. (shrink)

As a slew of recent work in epistemology has brought out, there is a range of cases where there's a strong temptation to say that prudential and (especially) moral considerations affect what we ought to believe. There are two distinct models of how this can happen. On the first, “reasons pragmatist” model, the relevant prudential and moral considerations constitute distinctively practical reasons for (or against) belief. On the second, “pragmatic encroachment” model, the relevant prudential and moral considerations affect what one (...) is epistemically justified in believing. The pragmatic encroachment model appears to have several advantages over reasons pragmatism, and this has led many recent philosophers to endorse the former. However, in this paper we argue that a version of reasons pragmatism can be (at least largely) saved from these purported disadvantages once paired with an independently plausible permissivism about epistemically justified outright belief. This hybrid view—“permissivist pragmatism”—holds that when there is more than one epistemically permitted doxastic attitude, practical (including moral) considerations can determine which epistemically permitted doxastic attitude one all-things-considered ought to have. This view avoids both the problems faced by simple versions of reasons pragmatism, and those that distinctively attend pragmatic encroachment, while preserving the advantages of each view. (shrink)

You omega know something when you know it, and know that you know it, and know that you know that you know it, and so on. This paper first argues that omega knowledge matters, in the sense that it is required for rational assertion, action, inquiry, and belief. The paper argues that existing accounts of omega knowledge face major challenges. One account is skeptical, claiming that we have no omega knowledge of any ordinary claims about the world. Another account embraces (...) the KK thesis, and identifies knowledge with omega knowledge. This position faces counterexamples, and struggles to make sense of inexact knowledge. The paper then develops a new account of knowledge, by proposing the principle of Reflective Luminosity: if you know that you know something, then you omega know it. I argue that Reflective Luminosity allows for omega knowledge while avoiding the problems for KK. (shrink)

This paper offers the first careful analysis of the possibility that AI and humanity will go to war. The paper focuses on the case of artificial general intelligence, AI with broadly human capabilities. The paper uses a bargaining model of war to apply standard causes of war to the special case of AI/human conflict. The paper argues that information failures and commitment problems are especially likely in AI/human conflict. Information failures would be driven by the difficulty of measuring AI capabilities, (...) by the uninterpretability of AI systems, and by differences in how AIs and humans analyze information. Commitment problems would make it difficult for AIs and humans to strike credible bargains. Commitment problems could arise from power shifts, rapid and discontinuous increases in AI capabilities. Commitment problems could also arise from missing focal points, where AIs and humans fail to effectively coordinate on policies to limit war. In the face of this heightened chance of war, the paper proposes several interventions. War can be made less likely by improving the measurement of AI capabilities, capping improvements in AI capabilities, designing AI systems to be similar to humans, and by allowing AI systems to participate in democratic political institutions. (shrink)

According to one tradition, uttering an indicative conditional involves performing a special sort of speech act: a conditional assertion. We introduce a formal framework that models this speech act. Using this framework, we show that any theory of conditional assertion validates several inferences in the logic of conditionals, including the False Antecedent inference. Next, we determine the space of truth-conditional semantics for conditionals consistent with conditional assertion. The truth value of any such conditional is settled whenever the antecedent is false, (...) and whenever the antecedent is true and the consequent is false. Then, we consider the space of dynamic meanings consistent with the theory of conditional assertion. We develop a new family of dynamic conditional-assertion operators that combine a traditional test operator with an update operation. (shrink)

Against Hume and Epicurus I argue that our selection of pleasure, pain and other objects as our ultimate ends is guided by reason. There are two parts to the explanation of our attraction to pleasure, our aversion to pain, and our consequent preference of pleasure to pain: 1. Pleasure presents us with reason to seek it, pain presents us reason to avoid it, and 2. Being intelligent, human beings (and to a degree, many animals) are disposed to be guided by (...) reason, and hence by what there is reason to choose, seek, and prefer, when they act. (shrink)

Contextology is the science of the dynamics of the conversational context. Contextology formulates laws governing how the shared information states of interlocutors evolve in response to assertion. More precisely, the contextologist attempts to construct a function which, when provided with just a conversation’s pre-update context and the content of an assertion, delivers that conversation’s post-update context. Most contextologists have assumed that the function governing the evolution of the context is simple: the post-update context is just the pre-update context intersected with (...) the content of the assertion. We argue that this assumption is wrong: not only is it false, it is also incoherent given standard contextological assumptions. Moreover, it is impossible in principle to revise it to correctly describe the dynamics of context. We conclude that there can be no science of Contextology. The laws governing the evolution of the context in response to assertion must make essential reference to the private information states of interlocutors. (shrink)

Kierkegaard's pseudonym Johannes Climacus famously defines faith as a risky “venture” that requires “holding fast” to “objective uncertainty.” Yet puzzlingly, he emphasizes that faith requires resolute conviction and certainty. Moreover, Climacus claims that all beliefs about contingent propositions about the external world “exclude doubt” and “nullify uncertainty,” but also that uncertainty is “continually present” in these very same beliefs. This paper argues that these apparent contradictions can be resolved by interpreting Climacus as a belief‐credence dualist. That is, Climacus holds that (...) beliefs and credences (i.e., degrees of belief) are two irreducibly distinct types of mental states. Beliefs are resolutions that close inquiry, thereby excluding doubt and reflecting subjective certainty by disregarding the possibility of error. Credences, by contrast, reflect assessments of evidential probabilities, thereby encoding a recognition of “objective uncertainty” by acknowledging the possibility of error. In addition to solving a vexing interpretive puzzle and showing how Kierkegaard anticipates contemporary views about the nature of belief and credence, this paper demonstrates that Kierkegaard developed a sophisticated account of the nature of belief, doubt, and certainty that merits serious philosophical consideration. (shrink)

A mental state is luminous if, whenever an agent is in that state, they are in a position to know that they are. Following Timothy Williamson’s Knowledge and Its Limits, a wave of recent work has explored whether there are any non-trivial luminous mental states. A version of Williamson’s anti-luminosity appeals to a safety- theoretic principle connecting knowledge and confidence: if an agent knows p, then p is true in any nearby scenario where she has a similar level of confidence (...) in p. However, the relevant notion of confidence is relatively underexplored. This paper develops a precise theory of confidence: an agent’s degree of confidence in p is the objective chance they will rely on p in practical reasoning. This theory of confidence is then used to critically evaluate the anti-luminosity argument, leading to the surprising conclusion that although there are strong reasons for thinking that luminosity does not obtain, they are quite different from those the existing literature has considered. In particular, we show that once the notion of confidence is properly understood, the failure of luminosity follows from the assumption that knowledge requires high confidence, and does not require any kind of safety principle as a premise. (shrink)

You omega know p when you possess every iteration of knowledge of p. This book argues that omega knowledge plays a central role in philosophy. In particular, the book argues that omega knowledge is necessary for permissible assertion, action, inquiry, and belief. Although omega knowledge plays this important role, existing theories of omega knowledge are unsatisfying. One theory, KK, identifies knowledge with omega knowledge. This theory struggles to accommodate cases of inexact knowledge. The other main theory is skeptical, claiming that (...) we do not omega know any ordinary claims about the world. This book develops and critically compares three new theories of omega knowledge. (shrink)

Reviewed Work: The Leader's Two Bodies: Slavoj Žižek's Postmodern Political Theology by Claudia Breger.

According to the thesis of doxastic wronging, our beliefs can non-derivatively wrong others. A recent criticism of this view claims that proponents of the doxastic wronging thesis have no principled grounds for denying that credences can likewise non-derivatively wrong, so they must countenance pervasive conflicts between morality and epistemic rationality. This paper defends the thesis of doxastic wronging from this objection by arguing that belief bears distinctive relationships to inquiry and blame that can explain why beliefs, but not credences, can (...) non-derivatively wrong. First, forming a belief (but not updating one’s credence) closes inquiry, and suspending judgment (but not updating one’s credence) opens inquiry. Consequently, beliefs can distinctively wrong others by prematurely closing inquiry or inappropriately opening inquiry. Second, beliefs (but not credences) can constitute blame. Unfittingly blaming someone can wrong them, and hence beliefs which constitute unfitting blame can distinctively wrong. In addition to defending the claim that only beliefs can non-derivatively wrong, this paper gestures towards an ethics of belief which attends to the relationship between belief and attitudes such as inquiry, faith, trust, and blame. (shrink)

That pain and suffering are unwanted is no truism. Like the sadist, the masochist wants pain. Like sadism, masochism entails an irrational, abnormal attitude toward pain. I explain this abnormality.

A widely shared intuition says moral statements like “Aborting at 150 days is permissible” seem vague. But what is the nature of such vagueness? This article proposes a novel, shifty semantic account of moral vagueness which argues: Moral vagueness is essentially a semantic phenomenon existing in our imperfect (moral) language; the referents of vague moral terms may shift under the right circumstance; our usage of vague moral terms may contribute to such shifts, but so may some factors beyond our control. (...) After the account is fleshed out, some distinctions will be drawn to differentiate it from other accounts of moral vagueness, and more importantly, efforts will be made to reconcile this account and moral realism. In conclusion, my account is by far the first (minimal) moral realism-friendly shifty semantic account of moral vagueness that successfully explains our intuitions about vague moral statements. (shrink)

By what types of properties do we specify twinges, toothaches, and other kinds of mental states? Wittgenstein considers two methods. Procedure one, direct, private acquaintance: A person connects a word to the sensation it specifies through noticing what that sensation is like in his own experience. Procedure two, outward signs: A person pins his use of a word to outward, pre-verbal signs of the sensation. I identify and explain a third procedure and show we in fact specify many kinds of (...) mental states in this way. (shrink)

Functionalists think an event's causes and effects, its 'causal role', determines whether it is a mental state and, if so, which kind. Functionalists see this causal role principle as supporting their orthodox materialism, their commitment to the neuroscientist's ontology. I examine and refute the functionalist's causal principle and the orthodox materialism that attends that principle.

“Happiness” is an evaluative, not a value-neutral psychological, concept.

People see five kinds of views in epistemology and ontology as hinging on there being words a person can learn only by private ostensive definitions, through direct acquaintance with his own sensations: skepticism about other minds, 2. skepticism about an external world, 3. foundationalism, 4. dualism, and 5. phenomenalism. People think Wittgenstein refuted these views by showing, they believe, no word is learnable only by private ostensive definition. I defend these five views from Wittgenstein’s attack.

Pleasure is one of the strongest candidates for an occurrence that might be good, in some respect, unconditionally. Malicious pleasure is one of the most often cited alleged counter-examples to pleasure’s being an unconditional good. Correctly evaluating malicious pleasure is more complex than people realize. I defend pleasure’s unconditionally good status from critics of malicious pleasure.

outrageous remarks about contradictions. Perhaps the most striking remark he makes is that they are not false. This claim first appears in his early notebooks (Wittgenstein 1960, p.108). In the Tractatus, Wittgenstein argued that contradictions (like tautologies) are not statements (Sätze) and hence are not false (or true). This is a consequence of his theory that genuine statements are pictures.

In ‘Sly Pete’ or ‘standoff’ cases, reasonable speakers accept incompatible conditionals, and communicate them successfully to a trusting hearer. This paper uses the framework of dynamic semantics to offer a new model of the conversational dynamics at play in standoffs, and to articulate several puzzles posed by such cases. The paper resolves these puzzles by embracing a dynamic semantics for conditionals, according to which indicative conditionals require that their antecedents are possible in their local context, and update this body of (...) information by eliminating the possibilities where the antecedent is true and the consequent is false. In this way, the dynamic analysis draws on insights from the material conditional and contextualist analyses, while explaining how standoffs are genuine disagreements. (shrink)